Pre-emptive CYP2C19 genotyping and voriconazole exposure in pediatric hematology patients at risk of aspergillosis: an exploratory randomized pilot study with a cost-consequence analysis.

Le polymorphisme de CYP2C19 est le principal déterminant génétique de la variabilité pharmacocinétique du voriconazole, dont la concentration résiduelle cible se situe entre 1,0 et 5,0 mg/L.

Le voriconazole, traitement de première ligne de l'aspergillose invasive, présente une variabilité pharmacocinétique marquée largement attribuée au polymorphisme de CYP2C19. Cet essai pragmatique randomisé en simple aveugle (NCT04238884) a réparti 32 patients d'hématologie pédiatrique à haut risque d'aspergillose, 16 par bras, entre une posologie standard fondée sur le poids et une posologie guidée par un génotypage préemptif de CYP2C19 portant sur les allèles 1, 2, 3 et 17. Le critère principal, la proportion de patients atteignant une concentration résiduelle cible de 1,0 à 5,0 mg/L au jour 5, n'était pas significativement amélioré (37,5 % contre 12,5 %, p = 0,200). En revanche, l'exposition infrathérapeutique inférieure à 1,0 mg/L était moins fréquente dans le bras génotypé (31,3 % contre 68,8 %, p = 0,034), sans excès de concentrations supra-thérapeutiques (25 % contre 18,8 %, p > 0,900). L'analyse coût-conséquence exploratoire retrouvait une différence moyenne de coûts médicaux directs de 5 819 € par patient en faveur du bras génotypé, non significative (p = 0,300).

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le critère principal est négatif et doit être présenté comme tel : il s'agit d'un pilote de 32 patients, dimensionné pour explorer et non pour conclure. Le signal utilisable est la division par deux de l'exposition infrathérapeutique précoce, cohérente avec la pharmacologie du voriconazole et sans contrepartie toxique visible. La différence de coûts de 5 819 € par patient ne doit surtout pas être citée comme une économie démontrée, avec un p à 0,300 sur 32 patients ; et quel que soit le génotype, le suivi thérapeutique pharmacologique reste la sécurité de dernier ressort.

Analyse par Dr Thibaut Benquey