A single-arm phase II trial of UGT1A1 genotype-guided high-dose irinotecan rechallenge in refractory metastatic colorectal cancer.

La présence d'un allèle déficient d'UGT1A1 conditionne la dose d'irinotécan administrée, fixée ici à 300 mg/m2 en l'absence d'allèle déficient et à 250 mg/m2 en présence d'un allèle déficient.

Dans le cancer colorectal métastatique réfractaire, les options de troisième ligne et au-delà restent limitées. Cet essai de phase II à bras unique a inclus 32 patients entre octobre 2020 et mars 2023, ayant reçu plus de deux lignes de chimiothérapie incluant 5-fluoro-uracile, oxaliplatine et irinotécan, et ayant préalablement présenté sous irinotécan une réponse partielle ou une réponse durable de plus de 24 semaines. Les patients sans allèle déficient d'UGT1A1 recevaient l'irinotécan à 300 mg/m2 toutes les deux semaines, ceux porteurs d'un allèle déficient à 250 mg/m2, jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. Le taux de contrôle de la maladie à 12 semaines, critère principal, était de 40,6 % (13 patients sur 32), le taux de réponse objective de 15,6 % (5 sur 32), la survie globale médiane de 9,3 mois (IC 95 % 5,3-13,3) et la survie sans progression médiane de 2,9 mois (IC 95 % 2,5-3,3). Des effets indésirables de grade 3 ou plus sont survenus chez 19 patients (59,4 %), avec une réduction de dose chez 9 patients (50,0 %) du groupe sans allèle déficient et 4 patients (28,6 %) du groupe hétérozygote.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La sélection interdit toute lecture d'efficacité : seuls des patients antérieurement répondeurs à l'irinotécan ont été inclus, de sorte qu'un contrôle de la maladie à 40,6 % mesure d'abord cette sélection et non la stratégie génotypique. Un détail mérite attention, les réductions de dose ont été plus fréquentes dans le groupe sans allèle déficient (50,0 %) que chez les hétérozygotes (28,6 %), ce qui suggère que la dose de 300 mg/m2 attribuée aux patients réputés normo-métaboliseurs a été fixée trop haut : le génotype guide ici l'escalade sans en sécuriser le plafond. Au total, 59,4 % d'effets indésirables de grade 3 ou plus pour 2,9 mois de survie sans progression en situation palliative appellent un bras comparateur avant toute généralisation.

Analyse par Dr Thibaut Benquey