Pharmacogenomics of dolutegravir: A scoping review of evidence, gaps and clinical implications.

Les star alleles à fonction réduite d'UGT1A1 (6, 28 et 37) augmentent l'exposition au dolutégravir, confirmant UGT1A1 comme voie génétique prédominante de sa clairance, tandis que les polymorphismes du transporteur ABCG2 donnent des associations variables.

Le dolutégravir structure les schémas antirétroviraux de première et de deuxième ligne, avec une variabilité interindividuelle de disposition et de tolérance qui complique son usage optimal. Cette revue de portée a cartographié les données pharmacogénomiques disponibles, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, ainsi que les limites méthodologiques des travaux existants. Les star alleles à fonction réduite d'UGT1A1 (6, 28 et 37) ressortent comme les déterminants les plus constants d'une exposition accrue au dolutégravir dans les populations africaines, européennes et asiatiques ; les polymorphismes du transporteur ABCG2 donnent des associations variables, différentes chez l'enfant et chez l'adulte, et des études d'association pangénomique en population africaine identifient des loci candidats, CAMKMT et MIR99AHG, qui restent à répliquer. Les liens avec les critères cliniques demeurent faibles, les associations avec les effets indésirables neuropsychiatriques (UGT1A1, SLC22A2), la prise de poids (ABCG2, MC4R, TMEM163) et le contrôle virologique étant inconstantes et sous-dimensionnées. Les auteurs concluent que la variation d'UGT1A1 est le seul signal pharmacogénomique reproductible et cliniquement pertinent, mais que sa taille d'effet ne justifie pas aujourd'hui un génotypage de routine.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La conclusion négative est la partie utile : un signal pharmacocinétique reproductible ne fait pas un test cliniquement utile, et les auteurs tiennent cette distinction jusqu'au bout au lieu de plaider pour leur objet. Le catalogue des faiblesses méthodologiques relevées, effectifs faibles, jeux de données qui se recouvrent, absence de correction pour tests multiples, diversité d'ascendance limitée, vaut avertissement pour l'ensemble de la pharmacogénétique des antirétroviraux. On retrouve ici le miroir exact du travail sur NAT2 publié la même semaine : d'un côté un typage que l'on affine, de l'autre un déterminant que l'on documente, et dans les deux cas une démonstration clinique qui manque encore.

Analyse par Dr Thibaut Benquey