The variant c.2766+3A>T in DPYD leads to exon 21 skipping and is associated with DPD deficiency and severe fluoropyrimidine toxicity.

Le variant intronique c.2766+3A>T de DPYD provoque un saut de l'exon 21, démontré sur l'ARN messager des cellules mononucléées sanguines, et aboutit à une enzyme DPD non fonctionnelle.

Les auteurs rapportent un homme de 50 ans atteint d'un cancer colorectal traité par XELOX adjuvant (oxaliplatine et capécitabine), qui a développé des toxicités de grade 3-4 menaçant le pronostic vital. Le génotypage DPYD de routine ne retrouvait aucun variant pathogène ; le séquençage des exons de DPYD a ensuite identifié trois variants hétérozygotes, c.1627A>G, c.2194G>A et c.2766+3A>T. Ce dernier, un variant intronique rare, entraîne un saut de l'exon 21 démontré par analyse de l'ARN messager des cellules mononucléées du sang périphérique. Le patient présentait un déficit profond en DPD, et les auteurs concluent que c.2766+3A>T conduit à une enzyme non fonctionnelle et doit être considéré comme délétère.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Ce cas illustre exactement la limite du génotypage DPYD restreint aux variants recommandés : un génotype rassurant ne dit rien de l'activité enzymatique, et une toxicité sévère inattendue justifie d'aller jusqu'au séquençage complet du gène, complété d'une étude de l'ARN, plutôt que de conclure à une susceptibilité idiosyncrasique. La démonstration du saut d'exon sur l'ARN est convaincante, mais il s'agit d'un patient unique porteur de trois variants : l'imputation du déficit au seul variant intronique repose sur ce résultat fonctionnel, pas sur une ségrégation familiale ni sur une cohorte. En pratique, retenir le variant comme délétère paraît raisonnable pour la conduite thérapeutique, tout en gardant le phénotypage (uracilémie ou activité DPD) comme filet de sécurité indépendant du génotype.

Analyse par Dr Thibaut Benquey