DPYD c.85 T > C, DPYD c.496 A>G, and DPYD c.2194 G>A and severe toxicity to fluoropyrimidines in PREPARE and Alpe-DPD trials. An original study and meta-analysis.

DPYD

Déficit partiel en dihydropyrimidine déshydrogénase lié à des variants de DPYD absents des panels de génotypage actuels, réduisant la dégradation du 5-fluorouracile.

Les panels de génotypage DPYD actuels n'expliquent qu'une part limitée des toxicités sévères aux fluoropyrimidines. Les auteurs ont combiné les patients des essais PREPARE (cohorte italienne) et Alpe-DPD à 31 études publiées, soit une méta-analyse de 33 études et 17 485 patients, puis analysé les haplotypes à trois loci chez les 1 296 participants des essais. Pris isolément, c.2194 G>A (OR = 1,70 ; IC 95 % 1,48-1,95) et c.496 A>G (OR = 1,55 ; IC 95 % 1,19-2,02) sont associés à la toxicité, alors que c.85 T > C ne l'est pas globalement. En revanche, l'haplotype combinant l'allèle mineur c.496 G et l'allèle majeur c.85 T est associé à la toxicité sévère globale (PREPARE : OR = 2,62 ; Alpe-DPD : OR = 2,09) et à la toxicité digestive (OR = 5,65 et 2,71), avec un gain significatif de discrimination en analyse ROC. Les dosages plasmatiques d'uracile et de dihydrouracile avant traitement confirment une activité DPD réduite chez ces porteurs.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est le travail le plus solide de la semaine sur un couple gène-médicament de niveau CPIC A : la taille de la méta-analyse et la confirmation phénotypique par l'uracile plasmatique donnent du poids à l'idée que les quatre variants consensuels ne suffisent pas. Le message pratique n'est pas d'ajouter c.85 T > C au panel isolément — il n'est associé à rien seul — mais de lire les loci de DPYD en haplotype, ce que la plupart des comptes rendus de laboratoire ne font pas aujourd'hui. Reste que l'analyse haplotypique repose sur 1 296 patients seulement et que les intervalles de confiance sont larges : avant de modifier les seuils de réduction de dose, il faudra une réplication prospective.

Analyse par Dr Thibaut Benquey