Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype-Phenotype Correlations in Plasma and Peripheral Blood Mononuclear Cells.

DPYD

Les variants délétères de DPYD réduisent l'activité de la DPD, enzyme limitante du catabolisme du 5-fluorouracile ; les tests phénotypiques mesurent soit l'activité enzymatique dans les cellules mononucléées du sang, soit l'uracile plasmatique et le rapport dihydrouracile/uracile.

Les auteurs ont comparé, sur des échantillons appariés de 203 patients disposant d'un séquençage exomique de DPYD, l'activité DPD mesurée dans les cellules mononucléées du sang et les métabolites plasmatiques (uracile, dihydrouracile, rapport UH2:U). Outre les variants à haut risque déjà établis, trois variants rares de DPYD prédits délétères ont été identifiés : c.274C>G, c.966C>A et c.1435G>A, associés à une altération de la fonction DPD d'ampleur comparable à celle des variants de toxicité bien documentés. Les corrélations entre l'activité DPD des cellules mononucléées et le rapport UH2:U ou le taux d'uracile étaient significatives mais faibles, au niveau de la population comme au sein de chaque génotype. Les auteurs concluent que les tests phénotypiques détectent les déficits sévères mais que leur variabilité limite leur usage comme outil diagnostique isolé, et plaident pour une intégration avec le génotypage.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La question posée est celle que se pose tout laboratoire avant une fluoropyrimidine : phénotyper, génotyper, ou les deux. La réponse est claire et calibrée à l'effectif : des corrélations faibles entre activité enzymatique et métabolites plasmatiques disqualifient le dosage isolé comme substitut au génotypage. Les trois variants rares ajoutés restent à valider cliniquement avant d'être utilisés pour moduler une dose.

Analyse par Dr Thibaut Benquey