Functional characterization of rare DPYD variants identified in 8,380 Japanese individuals: implications for 5-fluorouracil metabolism.

DPYD

Les variants de DPYD altèrent l'activité de la DPD par différents mécanismes, dont la perte de formation de l'homodimère, mise en évidence ici pour Gly194Asp et Glu386Ter.

Vingt-six variants rares de DPYD, identifiés par séquençage du génome entier chez 8 380 Japonais, ont été caractérisés fonctionnellement in vitro. Les protéines DPD recombinantes ont été exprimées dans des cellules 293FT, l'activité enzymatique mesurée par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (Km, Vmax, clairance intrinsèque), l'expression et la structure quaternaire évaluées par immunoblot et électrophorèse en conditions natives. Cinq variants avaient une activité nettement réduite ou abolie par rapport à la protéine sauvage, dont trois de perte de fonction. La perte de formation de l'homodimère a été observée pour Gly194Asp et Glu386Ter, tandis que d'autres variants altérés conservaient leur dimérisation, ce qui indique que la dimérisation n'est qu'un mécanisme parmi d'autres. Les auteurs soulignent que la portée clinique de ces variants et leur usage pour individualiser les doses restent à confirmer chez des patients traités par fluoropyrimidines.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'intérêt est d'annoter un gène dans une population où les variants à risque établis chez les Européens sont rares, situation dans laquelle un panel importé tel quel détecte peu de porteurs. Le travail reste entièrement in vitro : aucune donnée de toxicité chez des patients ne relie ces cinq variants à un événement clinique, et les auteurs l'écrivent explicitement. C'est une étape de priorisation, pas un argument pour modifier une dose aujourd'hui.

Analyse par Dr Thibaut Benquey