Cytochrome P450 2D6 Metabolizer Phenotype Is Associated With Metoprolol Pharmacodynamics But Not With Metoprolol Discontinuation: A Retrospective Cohort Study in the All of Us Research Program.

CYP2D6

Métabolisme du métoprolol par le CYP2D6, diplotypes appelés par Cyrius et convertis en score d'activité CPIC/DPWG

Cette cohorte rétrospective du programme All of Us a relié séquençage du génome entier et dossiers médicaux chez 44 485 utilisateurs de métoprolol ayant un diplotype CYP2D6 appelé et au moins deux délivrances. Le critère principal, le délai jusqu'à l'arrêt du métoprolol, n'était pas associé au phénotype métaboliseur (métaboliseurs lents contre normaux : rapport de risque cause-spécifique 1,04, IC 95 % 0,99-1,09, P = 0,12 ; contraste métaboliseurs réduits : 1,01, IC 95 % 0,99-1,04). Les critères pharmacodynamiques secondaires montrent en revanche l'effet gradué attendu : fréquence cardiaque atteinte plus basse chez les lents (-1,85 bpm) et les intermédiaires (-0,84 bpm), plus élevée chez les ultrarapides (+0,79 bpm), surrisque de bradycardie (odds ratio 1,19 chez les lents, 1,16 chez les intermédiaires) et dose maximale atteinte plus faible chez les intermédiaires (-6,68 mg). La reclassification pour phénoconversion par les inhibiteurs du CYP2D6 ne modifiait pas le résultat principal.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Dissociation instructive entre physiologie et comportement : le génotype CYP2D6 déplace bien la fréquence cardiaque et la dose atteinte, mais pas l'arrêt du traitement. Les auteurs posent eux-mêmes la limite, et c'est la bonne : l'arrêt est un critère composite comportemental, dominé par des facteurs qui n'ont rien de génétique, et il n'exclut pas un effet du génotype sur des effets indésirables non recueillis ici (bradycardie symptomatique, fatigue, vertiges). Pour la pratique, ces données consolident la base pharmacodynamique du dosage guidé du métoprolol sans fournir le critère de tolérance dur qui manque encore.

Analyse par Dr Thibaut Benquey