Genotype-Phenotype Predictive Gap in Pre-Emptive Screening of DPD Deficiency: Improving Sensitivity

DPYD

Variants rares non classés de DPYD et co-occurrence des SNP communs rs1801160 et rs2297595, contribuant à un déficit d'activité enzymatique non capté par les marqueurs standardisés

La toxicité des fluoropyrimidines est principalement liée à un déficit d'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase, mais les marqueurs pharmacogénomiques standardisés de DPYD sont rares et laissent une part importante des sujets à risque non détectés. Cette étude rétrospective d'association génotype-phénotype a inclus 687 sujets italiens ayant eu un phénotypage par test de dégradation du 5-fluorouracile et un séquençage complet des exons de DPYD, répartis en 94 sujets déficitaires (réduction de plus de 30 % de l'activité) et 593 sujets d'activité normale. Le phénotype servant de référence, trois tests binaires ont été comparés : marqueurs pharmacogénomiques standardisés (test 1), variants rares faux-sens, non-sens, décalant le cadre de lecture ou affectant l'épissage (test 2), et co-occurrence de rs1801160 et rs2297595 (test 3). Les trois étaient significativement associés au phénotype déficitaire (OR respectifs 6 ; 4,85 ; 4,9), avec un recouvrement minime entre les sujets positifs à chacun. En combinant les trois tests, la sensibilité du dépistage passe de 12,77 % à 35,11 %, au prix d'une spécificité ramenée de 97,64 % à 91,74 %.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Une sensibilité de 12,77 % pour les marqueurs des recommandations est le vrai message de ce travail : le dépistage préemptif actuel laisse passer la grande majorité des déficits biochimiques, ce que le phénotypage enzymatique rend ici visible. Tripler la sensibilité en perdant six points de spécificité serait un échange défendable face à une toxicité potentiellement létale, mais l'étude est rétrospective et prend pour référence un phénotype enzymatique et non la toxicité clinique observée. Avant de modifier un protocole de génotypage, il faudrait vérifier que les patients ainsi rattrapés sont bien ceux qui font les toxicités sévères.

Analyse par Dr Thibaut Benquey