Randomized phase 2 trial of a PARP inhibitor TSL-1502 in germline BRCA-mutated, HER2-negative locally advanced/metastatic breast cancer.

TSL-1502 est une prodrogue glucuronidée d'inhibiteur de PARP, conçue pour accroître la spécificité tumorale et réduire la toxicité, évaluée chez des patientes porteuses de variants germinaux de BRCA1 ou BRCA2.

Les stratégies de prodrogue glucuronidée visent à améliorer la spécificité tumorale des inhibiteurs de PARP et à en réduire la toxicité, sans évaluation clinique jusqu'ici. Cette étude de phase 2 randomisée en ouvert, menée sur 28 sites en Chine (NCT05420779), a inclus 63 femmes de 18 à 75 ans atteintes d'un cancer du sein HER2-négatif localement avancé ou métastatique et porteuses d'un variant germinal de BRCA, réparties selon un rapport 2:2:1 entre TSL-1502 350 mg/j, TSL-1502 500 mg/j et la chimiothérapie au choix de l'investigateur (éribuline, capécitabine ou vinorelbine). Les taux de réponse objective évalués par comité indépendant étaient de 36,0 % (IC 95 % 18,0-57,5), 55,6 % (IC 95 % 35,3-74,5) et 40,0 % (IC 95 % 12,2-73,8), pour des survies sans progression médianes de 5,6, 8,8 et 9,2 mois et des survies globales de 17,4 mois, non atteinte et 19,8 mois. Les effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou plus concernaient 60,0 %, 59,3 % et 80,0 % des patientes, avec une anémie prédominante sous TSL-1502 et une neutropénie sous chimiothérapie, sans décès lié au traitement.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'écart de taux de réponse en faveur du bras 500 mg ne doit pas faire oublier que la survie sans progression y reste inférieure à celle du bras chimiothérapie (8,8 contre 9,2 mois), avec des intervalles de confiance très larges et un bras contrôle réduit à une dizaine de patientes : une phase 2 randomisée de cette taille ne permet aucune comparaison formelle. L'intérêt pour nous est ailleurs, dans la confirmation que le statut germinal BRCA reste la porte d'entrée obligatoire de tout développement thérapeutique dans cette indication, ce qui plaide pour un test germinal précoce plutôt que différé à la ligne métastatique. La question de la toxicité, argument central de la prodrogue, n'est pas tranchée non plus, la fréquence des effets de grade 3 ou plus restant proche de 60 %.

Analyse par Dr Thibaut Benquey