Germline predisposition and somatic mutational landscape in synchronous mucinous metaplasia and neoplasia of the female genital tract.

Prédisposition constitutionnelle hétérogène : les variants pathogènes de STK11 n'expliquent qu'une minorité de cas, et l'exome met en évidence d'autres gènes de prédisposition dont BRCA1 ; la progression maligne s'accompagne de mutations somatiques de TP53, avec KDM5C comme gène suppresseur de tumeur candidat.

Le séquençage d'exome de 19 lésions et des tissus normaux appariés de 13 cas de SMMN-FGT à différenciation de type gastrique retrouve une prévalence de variants pathogènes constitutionnels dans les gènes de prédisposition au cancer nettement supérieure à celle des cancers gynécologiques courants (38,5 % contre 4,4 à 8,6 %). Deux cas portaient un variant pathogène de BRCA1, ce qui soulève l'hypothèse que le SMMN-FGT appartienne à un spectre phénotypique BRCA1 plus large. Le profil somatique montre des mutations de TP53 dans 5 des 19 lésions (26,3 %), dont 4 malignes (80 %) ; l'adénocarcinome cervical de type gastrique, sous-type malin le plus fréquent, porte des mutations de TP53 dans 3 des 7 lésions (42,9 %) et aucune mutation de PIK3CA, à l'inverse des cancers du col conventionnels (27 à 41 % de PIK3CA). L'analyse clonale désigne KDM5C comme driver candidat : sa surexpression réduit viabilité, migration et invasion et augmente l'apoptose, son knockdown produisant l'effet inverse.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le message utile pour la consultation est qu'une lésion de SMMN-FGT, longtemps rattachée au seul STK11, justifie une exploration constitutionnelle large — un enjeu d'interprétation de l'exome ou du génome déjà réalisé plutôt que d'ajout de gènes à un panel ciblé. La série reste très petite (13 cas), et les deux cas BRCA1 sont trop peu nombreux pour parler d'extension du spectre BRCA1 : à ce stade, cela suggère une piste, pas une modification de la surveillance des porteuses. La partie KDM5C, fonctionnellement argumentée in vitro, relève de la biologie tumorale et n'a pas d'implication germinale immédiate.

Analyse par Dr Thibaut Benquey