Muir-Torre Syndrome Associated With a Cryptic Intronic MSH2 Variant Identified via Whole-Genome Sequencing: A Case Report.

Variant intronique constitutionnel de MSH2 (NM_000251.3:c.2459-12A>G) non détecté par le panel multigénique standard, responsable d'un épissage aberrant avec insertion de 11 pb et perte concordante d'expression de MSH2 et MSH6.

Un homme de 47 ans a présenté un carcinome sébacé axillaire et un carcinome médullaire colique synchrones. Le panel multigénique constitutionnel initial n'avait identifié aucun variant pathogène, malgré une forte suspicion anatomopathologique de syndrome de Muir-Torre. L'immunohistochimie montrait une perte concordante de l'expression de MSH2 et MSH6 dans les deux tumeurs, anatomiquement distinctes, ce qui plaidait pour un défaut constitutionnel plutôt que pour deux inactivations bialléliques somatiques indépendantes. Le séquençage de génome a alors identifié un variant intronique constitutionnel de MSH2 (NM_000251.3:c.2459-12A>G), et l'analyse d'ARN a confirmé un épissage aberrant avec insertion de 11 pb. Les auteurs concluent que la concordance du profil de perte des protéines de réparation des mésappariements entre tumeurs multiples justifie de reconsidérer un panel négatif et de poursuivre par une exploration génomique complète.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est l'illustration exemplaire de ce que coûte un panel : le variant se situe à 12 pb d'une jonction, hors des régions capturées ou rapportées, et un patient de plus se retrouve étiqueté « Lynch-like » à tort. La leçon transposable n'est pas d'élargir le panel mais d'admettre qu'un profil immunohistochimique concordant sur deux tumeurs distinctes est un argument suffisant pour passer au génome — puis d'aller jusqu'à l'analyse d'ARN, qui est ici le seul élément qui transforme une variation intronique en variant causal. Cela reste un cas unique : la valeur du travail est méthodologique, pas épidémiologique, et n'autorise aucune estimation de la part des variants introniques profonds parmi les Lynch-like.

Analyse par Dr Thibaut Benquey