Identification of Novel Pathogenic Variants in Familial Adenomatous Polyposis Through Whole Genome Sequencing.

Perte de fonction d'APC par des variants cryptiques échappant au séquençage ciblé — délétion emportant l'exon 10 responsable d'un saut d'exon, et délétion-insertion profondément intronique activant un pseudo-exon — aboutissant dans les deux cas à un décalage du cadre de lecture et à un codon-stop prématuré.

La polypose adénomateuse familiale est un syndrome de prédisposition au cancer colorectal de transmission autosomique dominante, le plus souvent lié à des variants pathogènes d'APC, mais certains cas restent sans explication génétique du fait des limites de détection des variants structuraux et profondément introniques. Les auteurs ont étudié deux familles non apparentées présentant une polypose cliniquement évidente et non résolue après panel ciblé et séquençage d'exome, par séquençage du génome (WGS) fondé sur la structure familiale, avec prédiction in silico d'épissage et validation transcriptionnelle par RT-PCR, séquençage Sanger et RT-qPCR sur ARN sanguin. Dans la première famille, une délétion hétérozygote emportant l'exon 10 a été confirmée comme entraînant un saut d'exon, un décalage du cadre de lecture et un codon-stop prématuré. Dans la seconde, une délétion-insertion complexe profondément intronique située entre les exons 11 et 12 crée de nouveaux sites d'épissage et active un pseudo-exon avec une délétion de 2 paires de bases, également responsable d'un décalage du cadre de lecture. Les deux variants ségrégeaient avec la maladie dans leurs familles respectives et ont été classés pathogènes selon les critères ACMG sur la base de l'effet perte de fonction et des données fonctionnelles sur l'ARN.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le résultat utile n'est pas le WGS en lui-même — l'exome avait déjà été fait et le génome couvre de toute façon ces régions — mais la démonstration que l'interprétation orientée transcrit change le rendu : sans ARN sanguin, la délétion-insertion intronique serait restée un variant de signification incertaine et le saut d'exon non démontré. La limite est l'effectif, deux familles, qui ne dit rien de la part des polyposes inexpliquées récupérables par cette approche ni du coût par diagnostic supplémentaire. Pour une famille en attente depuis des années, la conduite pratique est claire : reprendre les cas d'APC négatifs avec une analyse couvrant les régions non codantes et une validation sur ARN, à condition de disposer d'un prélèvement exploitable.

Analyse par Dr Thibaut Benquey