DPYD Genotyping of Patients with Fluoropyrimidine Treatment: Results of Protocol Implementation and Outcomes of Patients Carrying Unusual DPYD Variants

Le variant intronique c.1129-5923C>G de DPYD crée un site d'épissage cryptique et réduit l'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase ; le variant synonyme c.1236G>A, en déséquilibre de liaison au sein de l'haplotype HapB3, en sert de marqueur indirect dans de nombreux kits.

Le variant causal le plus fréquent de DPYD, c.1129-5923C>G (rs75017182), siège dans l'intron 10 et crée un site d'épissage cryptique ; de nombreux kits commerciaux lui substituent le variant synonyme c.1236G>A (rs56038477), supposé en déséquilibre de liaison complet avec lui dans l'haplotype HapB3. Les auteurs rapportent cinq ans de génotypage DPYD conduit selon les référentiels applicables aux laboratoires cliniques (EN-ISO9001:2015 et EN-ISO15189:2022, avec NGS, MLPA et Sanger pour validation) chez 2007 patients, avec des fréquences génotypiques conformes aux données européennes. Un patient porteur de c.1236G>A sans c.1129-5923C>G a été identifié, ce qui appuie des observations récentes selon lesquelles ces deux variants ne sont pas en déséquilibre de liaison parfait et expose à une posologie inadaptée. Trois variants de faible fréquence absents des recommandations d'analyse de DPYD (c.496A>G, c.2194G>A et c.1601G>A) ont par ailleurs conduit à un ajustement de dose chez deux patients. Les auteurs concluent que le recours à un variant indirect expose à une mauvaise classification de la capacité métabolique et plaident pour l'élargissement des panels DPYD aux variants rares.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le message opérationnel est simple : un laboratoire qui génotype c.1236G>A comme marqueur indirect rend un résultat qu'il n'a pas mesuré, et le cas décrit ici montre que l'approximation finit par tomber sur un patient. La démonstration repose sur un seul porteur discordant, donc sans valeur de fréquence, mais elle n'a pas besoin d'être quantitative pour faire changer une pratique : il suffit de cibler directement le variant intronique, ce que le séquençage haut débit fait sans surcoût. Reste la question des variants rares, que seule une approche non ciblée capture — c'est alors l'interprétation, et non la liste des positions testées, qui devient le facteur limitant.

Analyse par Dr Thibaut Benquey