UGT1A1 gene polymorphisms and their impact on plasma trough concentrations of dolutegravir in Chinese adults with human immunodeficiency virus-1 infection.

Les star alleles de UGT1A1 qui abaissent l'activité de l'UDP-glucuronosyltransférase 1A1 réduisent la glucuronoconjugaison du dolutégravir et augmentent sa concentration résiduelle plasmatique.

Cette étude transversale a inclus 287 adultes Han vivant avec le VIH-1 suivis dans un centre de Shanghai et traités par dolutégravir depuis au moins dix jours, chez qui sept segments de UGT1A1 (exons 1 à 5, boîte TATA du promoteur et module PBREM) ont été amplifiés. La population était masculine à 96,2 % (276/287), d'âge médian 40 ans, et la concentration résiduelle plasmatique médiane de dolutégravir était de 2427 ng/mL (IQR 1807-3107). Les trois star alleles les plus fréquents étaient l'allèle 6 (211G>A, rs4148323), l'allèle 28 (sept répétitions TA dans la boîte TATA, rs3064744) et l'allèle 60 (-3279T>G, rs4124874), avec respectivement 31,7 %, 22,0 % et 49,1 % d'hétérozygotes et 4,2 %, 1,4 % et 8,0 % d'homozygotes. Les concentrations résiduelles étaient significativement plus élevées chez les porteurs d'un ou deux allèles 6 (P < 0,001), alors que les allèles 28 et 60 pris isolément n'avaient pas d'effet significatif. En régression linéaire multiple, un faible poids corporel, la présence d'un ou deux allèles 6 et les hétérozygoties composites associant l'allèle 6 à l'allèle 60 ou aux allèles 28 et 60 étaient des facteurs indépendants de concentration résiduelle élevée.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'étude décrit une variabilité pharmacocinétique liée à UGT1A1 dans une population où elle était peu documentée, mais elle s'arrête à la concentration plasmatique : aucun lien avec l'efficacité virologique ou la tolérance n'est établi et aucun seuil d'exposition n'est proposé. Le recrutement monocentrique et quasi exclusivement masculin limite en outre la transposition. En l'état, rien ne justifie un génotypage UGT1A1 avant mise sous dolutégravir ; il faudrait montrer que ces concentrations élevées se traduisent par des événements cliniques.

Analyse par Dr Thibaut Benquey